临行之前，荀子问李斯为什么要到秦国去，李斯回答：“干事业都有一个时机问题，现在各国都在争雄，这正是立功成名的好机会。秦国雄心勃勃，国势强盛，想奋力一统天下，到那里可以大干一场。人生在世，卑贱是最大的耻辱，穷困是莫大的悲哀。一个人总处于卑贱穷困的地位，那是会令人讥笑的。不爱名利，无所作为，并不是读书人的想法。所以，我要到秦国去。”
李斯到了秦国以后，先见到秦相吕不韦，对他说出自己见解：“凡是做大事业的人，都必须抓住时机。过去秦穆公时虽然很强，但未能完成统一大业，原因是时机还不成熟。自秦孝公以来，周天子力量衰落，各诸侯国之间连年争战，秦国才乘机强大起来。现在秦国力量强大，大王贤德，是完成帝业，统一天下的最好时机，千万不能错过。”吕不韦对李斯的见解很赞赏，收他为门下舍人。在一次见到秦王嬴政时，李斯又说出他的见解，这正合嬴政心意，嬴政又看了他写的文章和字，觉得他确很有才，看问题也有眼光，因而提拔他为长史，相当于秘书官。这里再多说一句，嬴政对书法是很欣赏的，他不但对写一手好字的李斯欣赏，对写一手好字的赵高也欣赏。此二人以后飞黄腾达，写得好字算一块敲门砖。
话再说回来，李斯提出的计谋是挑拨离间信陵君与魏王的关系。就如同当年在长平之战挑拨廉颇与赵王的关系一样。如果信陵君失去国王-信任，就当不成主帅，联军也就垮了。这个办法好，是不战而屈人之兵，上上策!秦王嬴政和众臣都拍手叫好。秦王立刻让吕不韦派一批人带着大量财物到魏国实行反间计。
秦国派出的间谍到了魏国买通一些重要人物，让他们散布信陵君的坏话。于是有人说：“信陵君在国外呆了十年，是与魏国有二心的。现在统帅魏国军队，魏国军队快成了他的私家武装了，危险哪!”还有人说：“信陵君不仅统帅魏国军队，这次还统帅五国军队，各国都知道有魏国信陵君，哪里知道还有魏王！”甚至有人说:“如果信陵君趁此时机自立为王,各国都信服信陵君，一定会帮助他夺权的！”
秦王嬴政也积极配合谣言，他故意问在秦国的魏国使者：“我听说信陵君要当上魏王，是这样么？”使者马上把这消息传回给魏王。秦王又按李斯主意，以回国为条件，让魏国人质太子增给魏王写密信，说秦国以帮助信陵君做魏王为条件，请他撤兵。??
就在魏王越来越怀疑信陵君要篡位的时候，得了秦国大量财宝的太子增回来了，他再次对魏王提出对信陵君不能信任。魏王听了太子增的话，终于动摇了，他怕信陵君篡位，下令免去信陵君统帅的职务。(谣言真是可怕呀!那些贪恋钱财，传播谣言的小人更可怕!)五国联军也就这样瓦解了。
信陵君回国后内心非常痛苦，有口难辩，伤透了心，于是称病不朝，整日在家中与宾客彻夜饮酒，与妻妾厮混，自暴自弃。他想，我这样你魏王总不能再怀疑我了吧？没过两年，他就因酒伤肝脾而身亡。
秦国得到信陵君死去的消息，感到心腹之患已除，急忙派军队攻打魏国，拔二十城，并于前242年设置了东郡，治所（地方长官办事的处所）在濮阳（今河南濮阳西南），东郡已包括现在山东的一部分。秦国势力迅速向东方发展。
秦国继续采用李斯的计谋，在运用军事手段打击六国的同时，辅之以挖心战略，如派人行贿、施离间计，人为制造内部混乱，逐渐削弱六国。李斯献策有功，被秦王任命为客卿。卿是战国的一种官职，本身无具体职责，爵位中等，但此官弹性很大，可以很快得到升迁。如果是外国人到秦国做了卿，就叫客卿。商鞅由卫入秦初期也做过客卿。至此，李斯凭借自己的能力从当舍人开始已跳了三级台阶，从舍人开始，后为郎、长史、客卿，他的才能已为秦王和吕不韦知晓，为进一步施展才干、建功立业打下了良好基础。
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