中平六年（189年），灵帝驾崩，少帝刘辩即位，大将军何进掌控朝政，何进听信袁绍等人的建议，意图铲除宦官，甚至征召并州牧董卓进京，卢植知道董卓必为后患，竭力劝阻，而何进不听。
同年八月，发生政变，何进被杀，袁术等人攻烧宫门，张让、段珪等人对何太后声称何进部下谋反，于是带着太后、刘辩及陈留王刘协出逃，又劫持省内宫属，走到北宫。卢植持着戈站在阁道窗下，抬起头指责段珪。段珪等人感到害怕，放开了何太后。不久后，袁绍进兵攻杀宦官，张让、段珪等人带着刘辩、刘协等几十人步行出谷门，奔往小平津。当时公卿一同从平乐观出来，没有人跟随刘辩，只有卢植连夜骑马追到河上，王允又派河南中部掾闵贡跟在卢植后面。卢植、闵贡追上后，责备张让等人，并斩杀其中几人，张让等人都哭泣谢罪，随即投河而死。
董卓进京后，掌控朝政。董卓意欲废黜刘辩，拥立刘协为帝，便召文武百官大会商讨，自称效仿伊尹、霍光之事。当时无人敢言，只有卢植独自一人站出来辩驳：“案《尚书》，太甲昏庸，伊尹才把他放到桐宫。昌邑王即位过了二十七日，就犯下一千多条罪状，霍光才把他废黜。如今圣上富于春秋，做事从没有过失，并不能把这两件事拿来对比。”董卓气的取消大会，打算将卢植处死，与董卓关系较近的蔡邕为其求情，而议郎彭伯也赶紧出来劝阻董卓说：“卢尚书是海内大儒，士人之望！如今若杀他，天下人都会震惊失望。”董卓这才作罢，仅将卢植免职而已。
不久，卢植以年老身体不适为由，请求返回家乡涿县。等董卓批准后，卢植便走小路离开雒阳，董卓果然派人追杀而不及。卢植便隐居在幽州上谷郡，不问世事。
初平二年（191年），袁绍取得冀州，拜卢植为军师。
初平三年（192年），卢植逝世。临终前，他让儿子挖土穴薄葬，不用棺木，仅留贴身单衣而已。
建安十二年（207年），丞相曹操率军北伐乌桓，途径涿县，下通告称赞卢植的生平，并派人为其扫墓。
贞观二十一年（647年），唐太宗诏令历代先贤先儒二十二人配享孔庙，其中就包括卢植。
大中祥符二年（1009年），宋真宗追封卢植为良乡伯，仍从祀孔庙。
卢植在九江、庐江太守任内，曾两次平定蛮族叛乱。后与马日磾、蔡邕等一同在东观校勘儒学经典书籍，并参与续写《东观汉记》。
黄巾起义爆发，他率北军五校将士与张角交战，将其围困在广宗。虽被宦官诬陷下狱，导致未能功成名就，但仍被时人广泛认为是打败张角的重要功臣。
历史评价：
彭伯：“卢尚书海内大儒，人之望也。”
曹操：“故北中郎将卢植，名着海内，学为儒宗，士之楷模，国之桢干也。”
华歆：“时人说皇甫嵩之不伐，汝豫之战，归功朱儁，张角之捷，本之于卢植，收名敛策，而己不有焉。盖功名者，世之所甚重也。诚能不争天下之所甚重，则怨祸不深矣。”
主要作品
卢植着有《尚书章句》《三礼解诂》（《礼记解诂》）二十卷，还有文集二卷，今已佚失。
《全后汉文》收录有《始立太学石经上书》《日食上封事》《奏事》《献书规窦武》《郦文胜诔》等言论。
卢植死后，葬在故乡涿郡。历代多有名人前来凭吊。金人王寂诗有云：“南台故址今颓然，汉卢植墓疑相传。”2000年河北省涿州市文物部门在卢家场村北高地发现东汉遗址，经文物勘探发现同时期墓葬，定为卢植墓，建卢氏宗祠。
在小说《三国演义》中，卢植的形象与正史大体相同。他为汉末大儒，名望远闻于时。刘备曾经从师于他。黄巾起义，卢植奉命镇压，以三万精锐，包围了广宗城张角的十五万人马，未见胜负。因拒绝黄门左丰索要贿赂，他被诬陷罢职问罪。何进招董卓进京诛宦臣。卢植力谏，何进不听。于是辞官而去。董卓得政后，卢植又复职，谏阻董卓立献帝。
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