据《史记》记载，秦王政长大后，赵太后仍“淫（乱）不止”。吕不韦唯恐事情败露，灾祸降临，就暗地寻求了一个阴茎特别大的人（“大阴人”）嫪毐作为门客，不时让演员歌舞取乐，据说还让嫪毐用他的阴茎穿在桐木车轮上，使之转动而行（“使毐以其阴关桐轮而行”），并想法让赵太后知道此事，以此事引诱她。太后听说之后，真的想在暗中占有他。吕不韦就进献嫪毐，假装让人告发他犯下了该受宫刑的罪。吕不韦又暗中对赵太后说：“你可以让嫪毐假装受了宫刑，就可以在供职宫中的人员中得到他。”
赵太后就偷偷地送给主持宫刑的官吏许多东西，假装处罚嫪毐，拔掉了他的胡须假充宦官，这就得以侍奉赵太后。赵太后暗和他通奸，特别喜爱他。后来赵太后怀孕在身，恐怕别人知道，假称算卦不吉，需要换一个环境来躲避一下，就迁移到雍地的宫殿中居住。嫪毐一直跟着赵太后，得到的赏赐非常丰厚，而太后凡事也都由嫪毐决定。嫪毐的仆人有数千人，希望做官而自愿成为嫪毐门客的，也有上千人。
公元前240年（秦王政七年），庄襄王的生母夏太后去世。孝文王后叫华阳太后，和孝文王合葬在寿陵。夏太后的儿子庄襄王葬在芷阳，所以夏太后另外单独埋葬在杜原之东，称“向东可以看到我的儿子，向西可以看到我的丈夫。在百年之后，旁边定会有个万户的城邑”。
公元前238年（秦王政九年），有人告发嫪毐实际并不是宦官，常常和赵太后淫乱私通，并生下两个儿子，都把他们隐藏起来，还和赵太后密谋说：“若是秦王死去，就立自己的儿子继秦王位。”于是秦王命法官严查此事，把事情真相全部弄清，事情牵连到相国吕不韦。这年九月，把嫪毐家三族人众全部杀死，又杀死了太后所生的两个儿子，并把赵太后迁到雍地居住。
秦王想杀掉相国吕不韦，但因他侍奉先王有很大功劳，还有很多宾客辩士为他说情，所以秦王不忍心处罚吕不韦。
公元前237年（秦王政十年）十月，免去了吕不韦的相邦职务。等到齐人茅焦劝说秦王，秦王这才到雍地迎接赵太后，使她又回归咸阳，但把吕不韦遣出京城，前往河南的封地。
又过了一年多，各诸侯国的宾客使者络绎不绝，前来问候吕不韦。秦王恐怕他发动叛乱，就写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”吕不韦一想到自己已经逐渐被逼迫，害怕日后被杀，就喝下酖酒自杀而死。秦王所痛恨的吕不韦、嫪毐都已死去，就让迁徙到蜀地的嫪毐门客都回到了京城。
先秦风气，名士所养门客人数越众越说明名士声誉高。比如楚有春申君，赵有平原君，齐有孟尝君，魏有信陵君，都是礼贤下士求贤若渴的政治名人，在列国间享有极高声望。吕不韦认为，自己身为强秦相国，比上述诸人自愧不如，因此也招贤纳士，对前来跟随的门客礼遇有加，给予厚待，欲与上述名士的门客相竞。当时各国名士又常以所养宾客能着书立说为荣，所以吕不韦也命门客编纂其所知见闻，一部辉煌的集体创作横空出世，后以他的名义发表，这就是《吕氏春秋》。这是吕不韦执政期间所做的一件大事。
在先秦诸子着作中，《吕氏春秋》被列为杂家，其实，这个“杂”不是杂乱无章，而是兼收并蓄，博采众家之长，用自己的主导思想将其贯穿。这部书以黄老思想为中心，“兼儒墨，合名法”，提倡在君主集权下实行无为而治，顺其自然，无为而无不为。用这一思想治理国家对于缓和社会矛盾，使百姓获得休养生息，恢复经济发展非常有利。
吕不韦编着《吕氏春秋》既是他的治国纲领，又给即将亲政的秦始皇提供了执政的借鉴。可惜，由于吕不韦个人的过失，使秦始皇对这部书弃而不用，没有发挥应有的作用。《吕氏春秋》的价值逐渐为后人领悟，成为了解战国诸子思想的重要资料。
人物评价
司马迁：①“不韦及嫪毐贵，封号文信侯。人之告嫪毐，毐闻之。秦王验左右，未发。上之雍郊，毐恐祸起，乃与党谋，矫太后玺发卒以反蕲年宫。发吏攻毐，毐败亡走，追斩之好畤，遂灭其宗。而吕不韦由此绌矣。孔子之所谓‘闻’者，其吕子乎？”；②“结子楚亲，使诸侯之士斐然争入事秦。”
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