2015年1月1日，与郭采洁、萧敬腾共同主演喜剧片《一路惊喜》，在片中饰演性格蛮横、强势泼辣的体操皇后李娜娜 ；5月，在福布斯中国名人榜中排名第43位 ；6月9日，赵丽颖主演的古装仙侠剧《花千骨》播出 ；她在剧中饰演性格诡异、坚强善良的孤女花千骨 ，并与霍建华共同演唱该剧的主题曲《不可说》 ；该剧以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧收视纪录，并且连续29次拿下单日收视冠军，成为中国内地年度收视亚军 。
此外，该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录，成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧 ；而赵丽颖则凭借该剧先后获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名、第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖、第六届澳门国际电视节最佳女主角奖、19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员提名 。
7月17日，其主演的都市情感剧《加油吧实习生》播出，她在剧中饰演单纯善良的实习生宋暖 ；8月1日，赵丽颖参加了湖南卫视的真人秀节目《偶像来了》，并与所有的参与嘉宾共同演唱该节目的主题曲《你是偶像》；9月22日，赵丽颖主演的古装仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在爱奇艺首播 ；她在剧中饰演睿智聪颖又带点邪气的魔女玉无心 ，并与许志安共同演唱第一季的片尾曲《乱世俱灭》 ；还演唱第四季的片尾曲《我从来不存在》，其后该剧还在安徽卫视播出 ；12月5日，获得“尖叫2016爱奇艺之夜”年度最受欢迎女演员 ；12月19日，获得国剧盛典“最具收视号召力演员奖”和“年度特别贡献人物奖” 。
2016年1月7日，获得2015新浪微博之夜“年度最具人气女演员”和“微博Queen”两个奖项 ；1月15日，与黄渤、孙红雷共同主演的喜剧悬疑片《极限挑战》上映；3月18日，主演爱情喜剧片《女汉子真爱公式》，在片中饰演性格冷静、理性至极的女学霸何修舞 ；3月7日，获得2015年度明星权力榜年度颁奖盛典内地最具人气女演员。
4月，凭借《加油吧实习生》获得第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员提名 ；6月6日，在古装喜剧《吉祥天宝》中饰演聪明伶俐、雷厉风行的杨若楠 ；6月10日，凭借电视剧《花千骨》获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名 ；7月4日，赵丽颖特邀主演的民国悬疑剧《老九门》播出，她在剧中饰演绝顶聪明、敢爱敢恨的尹新月 ；7月31日，其主演的古装玄幻剧《青云志》在湖南卫视播出 ，她在剧中饰演清澈灵秀的魔女碧瑶 。
9月2日，赵丽颖主演的青春怀旧电影《我们的十年》上映，她在片中饰演单纯热情的假小子张静依，并演唱该片的推广曲《十年》 ；9月23日，出任河北省旅游形象大使 ；9月27日，赵丽颖主演的谍战剧《胭脂》播出，她在剧中饰演阳光热血、襟怀洒落的女特工蓝胭脂，并演唱该剧的片尾主题曲《心念》，这是其首度出演抗战和革命题材的电视剧 ；10月16日，获得第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖 ；10月30日，在第3届文华奖颁奖典礼上，凭借悬疑剧《老九门》获得最佳女主角奖 ；12月8日，其主演的古装玄幻剧《青云志Ⅱ》开始在北京卫视播出 ，她在剧中继续饰演碧瑶。
2017年1月28日，主演的现代电影《乘风破浪》上映，其在片中饰演温婉清丽的牛爱花 ，该片在中国内地的票房则突破了10亿人民币 ，而她也因此获得了第24届北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖 ；5月18日，入围第22届华鼎奖中国百强电视剧最佳女主角 ；5月20日，赵丽颖的蜡像正式入驻北京杜莎夫人蜡像馆 。
6月5日，领衔主演的古装女性励志传奇剧《楚乔传》播出，其在剧中饰演坚韧果敢、侠骨柔肠的侠女楚乔，并与张碧晨共同演唱了该剧的片头曲《望》；该剧播出后在CSM52城市网以平均1.741%的收视率获得同时段收视冠军，并以超过420亿次的播放量成为中国内地首部在播出期间网播量就突破400亿次的电视剧 。
7月，赵丽颖获得了CC-Smart明星价值榜发布盛典《中国影视明星价值报告》年度最具价值女明星奖 ；9月，在福布斯中国名人榜中排名第4位；11月3日，与郭富城共同主演的谍战动作电影《密战》上映，她在片中饰演果断坚毅、单纯却很有正义感的贺兰芳，而这也是其首次饰演地下党女战士这一类型的角色 。
2018年1月16日，河北省旅游发展委员会授予赵丽颖“2017年河北十大旅游贡献人物”称号 ；2月16日，赵丽颖与郭富城、冯绍峰共同主演的古装神话爱情片《西游记女儿国》上映，她在片中饰演聪颖清丽、善良痴情的女儿国国王 ；11月12日，主演的现代都市剧《你和我的倾城时光》上映 ，她在剧中饰演冰雪聪明，别具慧眼的都市白领林浅。
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