明万历年间，金华府有书生姓柳名临渊，字子湛，乃寒门子弟，寓居城西古刹温书。寺名宝积，梁柱倾颓，梵音久绝，唯老衲一人并哑仆守之。是岁秋闱在即，临渊日夜秉烛苦读，常至三更。
一夜忽闻扣门声，启扉见一女子跌扑阶前，素衣染血，云鬓散乱。临渊秉烛照之，竟有殊色，眸含秋水，唇绽樱颗。女子泣曰：“奴家陈氏，原系姑苏人氏，随父赴任途中遭山匪劫掠，父母皆殒，奴冒死逃脱，愿乞暂避。”临渊见其楚楚，心生恻隐，乃引至东厢空室，取旧裳与易，奉粥食之。
自此陈氏居寺中，旦暮侍奉笔墨，红袖添香。临渊初尚恪守礼法，然日久情动，每见其纤腰袅娜，幽香袭人，辄心神摇曳。某夜雷雨大作，陈氏惶惶叩门，云惧霹雳声，临渊终不能自持，遂成云雨之欢。
然自狎昵后，临渊日渐羸弱。先是目下青黑，继而咳血不止。寺中老衲名了尘者，尝窥陈氏，密语临渊曰：“此女眉间隐有黑气，恐非善类。”临渊惑于美色，反斥僧人多事。
重阳前夕，临渊咳血昏厥，朦胧间见陈氏背身对镜，执笔描画。窥之，竟见其揭下人皮，面皮之下乃青面獠牙，目如铜铃，正以彩笔细绘人皮！鬼察觉回首，露齿而笑：“郎君既见，妾不复藏矣。”临渊骇极而绝。
及醒，已在了尘禅房。老衲叹曰：“斯乃画皮鬼也，专食人心。今取君心头精血已七成，再三日必亡。”临渊伏地泣求。了尘曰：“此鬼道行甚深，老衲仅能暂封其行动。城南有酆道士，善捉妖，然性情乖张，求之甚难。”
临渊强撑往谒。酆道士居废观中，鹤发鸡皮，状若疯癫。闻所求，嗤曰：“世间痴儿尽为色所迷，死不足惜！”临渊长跪终日，道士乃掷一拂尘曰：“此鬼乃百年前冤死者所化，怨气凝结，寻常法器难伤。唯有用其本体人皮，方可制之。”
当夜月晦，道士作法困住东厢。但闻凄厉尖啸，陈氏破窗而出，面容半为人颜半是鬼相。道士掷符咒，皆被黑气吞噬。危急间，哑仆突从暗处冲出，将朱砂泼洒鬼身——原来了尘早令其暗中准备。鬼物惨嚎声中，临渊忆起道士嘱托，冒死冲入室内，果见榻底藏有画皮卷轴。
正欲取之，那画皮忽自行展开，浮现无数扭曲人脸，皆泣诉冤情。临渊恍然知此鬼乃百名冤女精魄所聚，非寻常邪祟。迟疑间，鬼已挣脱桎梏扑至。千钧一发时，临渊咬指血染画皮，竟使鬼物哀嚎倒退——原来其仍存一丝善念，不忍伤恩主。
道士趁机布下天罗地网，却见画皮自行焚毁，鬼物渐透明，凄然道：“妾本苏州太守女，父遭构陷，满门女眷被贩为妓，皆自尽而亡。怨气相聚成此形骸，今得郎君真情泪，怨可解矣。”言毕化作青烟散去，地上唯余骨钗一枚。
临渊携钗归，大病三月。愈后赴试，竟中举人。次年春闱途经苏州，偶闻古井现百具女骨，乃捐资厚葬。当夜梦陈氏来谢，云已转生。然临渊终身不娶，常对骨钗独语。人皆道其痴，殊不知每至夜半，镜中可见女子身影立其身后，轻柔抚其鬓发——原来怨气虽消，执念犹在，竟以精魄附钗上，永随君侧。
越三年，临渊选授钱塘县丞。赴任途中宿于驿馆，夜半闻隔壁有啜泣声。窥之见一老妪对灯缝皮，针线过处，人皮渐成少妇容貌。临渊骇退，忽觉怀中骨钗发烫。次日询驿卒，云此屋常闹鬼，凡宿者必梦亡亲召魂。临渊方知虽画皮已灭，世间邪术未绝。
钱塘任上，有富商赵某续弦娶美妇胡氏。未几，赵家频出怪事：婢女夜夜见夫人对镜梳头，镜中却是骷髅。临渊因前缘，暗查之。见胡氏额贴花黄，正是昔年画皮鬼所用符咒样式！乃密访酆道士，道士云：“此名‘画皮蛊’，乃邪道用横死者皮炼就，附以精怪，专害人性命夺其财。”
临渊设局擒之，胡氏果现原形——竟是一张完整人皮，内裹黑气。道士作法时，人皮突裂，飞出百只血蛾，扑咬观者。混乱中临渊被血蛾叮咬，臂上现朱砂痕，渐成女子面庞，夜夜作痛啼哭。
道士曰：“此谓皮咒，须寻施术者解之。”顺藤摸瓜，竟查至致仕京官李侍郎府。其府中常有无名美婢出现，而朝中政敌多暴毙，死者皆失面皮。临渊协锦衣卫暗查，发现李府密室藏百张人皮，俱是艳女形状！
原来李侍郎乃邪教长老，以人皮养蛊，操纵皮偶刺探机密、铲除异己。决战夜，李侍郎撕下面具，竟也是画皮——其本尊早被替换，真身恐已遇害。恶战间，临渊臂上皮咒反成护身符，吸收邪法反噬其主。
烈火焚宅，百张人皮齐啸，声震全城。临渊救出被囚女子，却发现她们皮下皆空，五脏早被掏空制成蛊器！唯一年幼歌姬幸存，云邪教总坛在东海孤岛。临渊辞官泛海，誓要铲除根源。
航海月余，见黑云笼罩之岛。岛上竟有繁华市镇，居民皆戴人皮面具，笑颜僵硬。临渊伪作客商混入，见集市公然叫卖“皮囊”，富贵者竟可购少女全身人皮披挂，瞬间返老还童！
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