张昌占领江夏后，到处散布谣言说：“马上会有圣人出现，来当百姓的君主。”他找到山都县的小吏丘沈，给他改名叫刘尼，谎称是汉朝皇室后代，还拥立他当皇帝，说：“这就是圣人！”张昌自己当相国，伪造凤凰现世、得到玉玺这些祥瑞的假象，把年号定为神凤，祭祀天地的礼仪、服饰颜色，全都仿照汉朝的旧例。谁敢不参加他的队伍，就灭谁全家，当地百姓和士人吓得都只能顺从。张昌还到处传谣言：“长江、淮河以南都造反了，朝廷派大军来，要把这些人全杀光！”大家你传我、我传你，人心惶惶。长江、沔水一带的人纷纷起兵响应张昌，短短一个月，他的队伍就发展到三万人，这些人都戴着红帽子，用马尾做成假胡须。朝廷派监军华宏去讨伐，结果在障山被张昌打败。
司马歆向朝廷上书说：“造反的贼人有好几万，头戴红帽，满脸毛发，拿着武器横冲直撞，根本挡不住。请朝廷下令让各路军队分三路来支援！”朝廷任命屯骑校尉刘乔为豫州刺史，宁朔将军刘弘为荆州刺史。又让河间王司马颙派雍州刺史刘沈率领一万州兵，再加上征西府的五千人，从蓝田出发去讨伐张昌。但司马颙不听命令；刘沈自己带着州兵到了蓝田，司马颙还强行把他的军队夺走。于是刘乔驻扎在汝南，刘弘和前将军赵骧、平南将军羊伊驻扎在宛城。张昌派部将黄林率领两万人进攻豫州，被刘乔打退。
一开始，司马歆和齐王司马冏关系很好，司马冏失势后，司马歆害怕了，就主动和大将军司马颖结交。张昌造反后，司马歆上表请求去讨伐。当时长沙王司马乂已经和司马颖有矛盾了，他怀疑司马歆和司马颖一起谋划什么坏事，就不允许司马歆出兵，结果张昌的势力越来越大。从事中郎孙洵对司马歆说：“您身为地方长官，肩负着保境安民的重任，既然上表请求出兵，直接去做又有什么不行？现在让这些坏人越来越嚣张，以后不知道还会惹出多大的祸事，这哪符合您保卫皇室、稳定一方的职责啊！”司马歆准备出兵时，王绥又说：“张昌这些小毛贼，派个副将去就能收拾他们，何必违抗诏令，您还亲自去冒险呢！”等张昌打到樊城，司马歆才出兵抵抗，结果军队一下子就溃散了，司马歆也被张昌杀了。朝廷只好让刘弘代替司马歆担任镇南将军，都督荆州诸军事。六月，刘弘任命南蛮长史陶侃为大都护，参军蒯恒为义军督护，牙门将皮初为都战帅，进军占据襄阳。张昌集合兵力包围宛城，打败赵骧的军队，杀了羊伊。刘弘只能退守梁城。张昌又进攻襄阳，但没能打下来。
李雄进攻汶山，杀了太守陈图，占领了郫城。秋天七月，李流把军队转移到郫城驻扎。蜀地的百姓为了躲避战乱，要么进坞堡自保，要么向南逃到宁州，要么向东逃到荆州。城里面空荡荡的，野外也看不到人烟，李流的军队抢不到东西，士兵们又饿又累。只有涪陵的一千多户人家，跟着青城山的隐士范长生。平西参军徐舆劝罗尚，让自己当汶山太守，好联合范长生一起讨伐李流。罗尚不同意，徐舆一气之下，出城投降了李流，李流任命他为安西将军。徐舆又去劝说范长生资助李流粮草，范长生答应了，李流的军队这才重新振作起来。
当初，李含觉得长沙王司马乂势力小，肯定会被齐王司马冏杀掉，他就想以此为借口讨伐司马冏，然后废掉皇帝，拥立大将军司马颖，让河间王司马颙当宰相，这样自己就能掌握大权了。没想到司马冏反而被司马乂杀了，司马颖和司马颙还各自镇守一方，事情没按李含的计划发展。司马颖仗着自己有功，变得骄横奢侈，朝廷各项事务都乱了套，比司马冏掌权时还糟糕；他还嫌司马乂在朝廷里碍事，想把他除掉。当时皇甫商又成了司马乂的参军，他哥哥皇甫重是秦州刺史。李含就劝司马颙说：“皇甫商受司马乂重用，皇甫重肯定不会听别人的，得早点除掉他们。您可以上表请求把皇甫重调到朝廷里任职，等他路过长安的时候抓住他。”皇甫重知道了这个阴谋，就公开向尚书台发出檄文，调动陇上的军队讨伐李含。司马乂觉得刚打完仗，不想再起冲突，就派使者下诏让皇甫重撤兵，还征召李含当河南尹。李含接受征召，但皇甫重就是不听诏命，司马颙就派金城太守游楷、陇西太守韩稚等率领四郡的兵力去攻打皇甫重。司马颙还偷偷让李含和侍中冯荪、中书令卞粹谋杀司马乂；皇甫商得知消息后，告诉了司马乂，司马乂立刻把李含、冯荪、卞粹抓起来杀了。骠骑从事诸葛玫、前司徒长史牵秀吓得都逃到邺城去了。
张昌的手下石冰带人攻打扬州，把扬州刺史陈徽打得大败，扬州各郡都落入敌手。石冰又率军攻破江州，他的部将陈贞等人接连攻下武陵、零陵、豫章、武昌、长沙等地。临淮人封云也起兵攻打徐州，响应石冰。一时间，荆、江、扬、豫、徐五个州的大片土地，都被张昌势力占据。张昌随意任命州郡长官，这些人大多是凶狠的盗贼、品行恶劣的小人，只知道四处抢劫百姓。
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