刘表以前的部下大多投奔了刘备，刘备觉得周瑜分给自己的地盘太小，容不下这么多人马，就亲自前往京口拜见孙权，请求都督荆州。周瑜得知后，赶紧上书劝孙权：“刘备有枭雄之姿，又有关羽、张飞这样的猛将，绝不可能长久屈居人下。依我看，最好把刘备迁到东吴，给他修建豪华宫室，送他美女和珍奇玩物，让他沉迷享乐；再把关羽、张飞分开，派像我这样的人带着他们去打仗，这样才能掌控局面。现在要是割让土地资助他，让他们三人聚在一起，就像蛟龙得到云雨，迟早会一飞冲天，不再是池中之物！”吕范也劝孙权把刘备扣下。但孙权考虑到曹操在北方虎视眈眈，正需要广纳英雄，没有采纳这个建议。刘备回到公安后，过了很久才得知此事，感叹道：“天下有智谋的人，想法都差不多。当时孔明劝我别去，就是担心这个啊。我当时形势危急，不得不去，真是一趟险途，差点就栽在周瑜手里！”
周瑜又前往京口拜见孙权，提议道：“曹操刚推行新政，内部隐患重重，暂时没时间和我们开战。请让我和孙瑜一起西进，先拿下蜀地，吞并张鲁，再让孙瑜留守，和马超结盟。我回来后与将军您占据襄阳，一步步逼迫曹操，这样就有机会夺取北方了！”孙权同意了这个计划。这里的奋威将军指的是孙坚的侄子孙瑜。
周瑜返回江陵准备出征，却在途中一病不起，他给孙权写信：“人的寿命有长有短，我死不足惜，只是遗憾没能实现志向，不能再听您的教诲了。如今曹操在北方虎视眈眈，边境战事不断；刘备寄居荆州，就像养了只老虎。天下局势变幻莫测，正是大臣们废寝忘食、主公您日夜操劳的时候。鲁肃忠诚刚烈，做事认真负责，可以接替我的位置。如果我的建议还有可取之处，我就算死了也能瞑目了！”最终，周瑜在巴丘病逝。孙权得知后悲痛万分：“公瑾有辅佐帝王的才能，如今英年早逝，我以后还能依靠谁啊！”他亲自到芜湖迎接周瑜的灵柩。周瑜有一女两子，孙权为长子孙登娶了周瑜的女儿；封周瑜的儿子周循为骑都尉，把自己的女儿嫁给他；周胤为兴业都尉，将宗室之女嫁给他。
早年，周瑜和孙策交情深厚，吴太夫人还让孙权把周瑜当作兄长对待。那时孙权只是个将军，手下将领和宾客对他的礼节比较简单，只有周瑜率先对孙权表达敬重，以臣子之礼相待。程普仗着自己年纪大，多次羞辱周瑜，周瑜却始终忍让，不和他计较。后来程普对周瑜心服口服，变得十分亲近敬重，还对别人说：“和周公瑾交往，就像喝美酒，不知不觉就陶醉其中了。”
周瑜病逝后，孙权任命鲁肃为奋武校尉，接手周瑜的兵权，并让程普兼任南郡太守。鲁肃认为，将荆州借给刘备，双方联手抵御曹操，对东吴更有利。孙权采纳了这个建议，还将豫章郡分出番阳郡，长沙郡分出汉昌郡。之后，程普改任江夏太守，鲁肃担任汉昌太守，驻扎在陆口。
孙权曾对吕蒙说：“你现在身居要职，不能不学习。”吕蒙借口军中事务太多。孙权说：“我又不是让你研究经典当博士，只要多了解些历史经验就行。你说忙，能有我忙？我坚持读书，觉得收获很大。”吕蒙这才开始学习。后来鲁肃经过寻阳，和吕蒙交谈后大吃一惊：“你现在的才干谋略，不再是当年那个吴下阿蒙了！”吕蒙笑道：“士别三日，就得重新看待，大哥你明白得也太晚了！”鲁肃于是拜见吕蒙的母亲，和吕蒙结为好友后才离开。
刘备让庞统担任耒阳县令，可庞统在任上没做出什么成绩，被罢了官。鲁肃写信给刘备说：“庞士元有大才，治理一个小县太屈才了，只有让他担任治中、别驾这样的重要职务，才能施展本领！”诸葛亮也这么认为。刘备召见庞统，和他深入交谈后，发现他确实有过人之处，就任命庞统为治中从事，对他的亲近程度仅次于诸葛亮，并让他和诸葛亮一同担任军师中郎将。
在交州，苍梧人士燮担任交趾太守。交州刺史朱符被贼寇杀死后，州郡陷入混乱。士燮上表朝廷，让弟弟士壹兼任合浦太守，士兼任九真太守，士武兼任南海太守。士燮为人宽厚，很多中原人士都去投靠他。他在交州独霸一方，虽然地处偏远，但威望极高，出行时仪仗队伍十分气派，周边少数民族都对他十分敬畏。
朝廷派南阳人张津担任交州刺史，可张津迷信鬼神，经常头戴红头巾，一边弹琴、烧香，一边读道书，说这样能辅助教化，结果被部将区景杀死。刘表趁机派赖恭接替张津做刺史。苍梧太守史璜死后，刘表又让吴巨接任。朝廷给士燮下诏书，封他为绥南中郎将，负责监督交州七郡，同时继续兼任交趾太守。后来吴巨和赖恭发生矛盾，吴巨发兵赶走赖恭。孙权任命步骘为交州刺史，士燮兄弟表示愿意听从东吴指挥。但吴巨表面归附，暗中却不听从，步骘设计将他斩杀，声威大震。孙权加封士燮为左将军，士燮也把儿子送到东吴做人质，岭南地区从此归孙权管辖。
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