公元前227年（秦始皇二十年），荆轲抵达秦国都城咸阳。他通过秦王的宠臣蒙嘉，以谦卑恭敬的言辞求见秦王。秦王嬴政得知后大喜过望，穿上正式的朝服，按照最高规格的九宾之礼接见荆轲。荆轲双手捧着燕国督亢的地图献给秦王，当地图全部展开，藏在其中的匕首显露出来。荆轲眼疾手快，一把抓住秦王的衣袖，举着匕首就刺向秦王。
千钧一发之际，秦王惊恐地跳起来，用力一挣，衣袖都被扯断了。荆轲在后面紧追不舍，秦王绕着大殿的柱子拼命逃窜。满朝文武大臣都惊得目瞪口呆，事情突然发生，完全出乎众人意料，大家慌乱得不知如何是好。而且按照秦国的法律，在殿上侍奉的大臣们不能携带任何兵器，所以大家只能徒手与荆轲搏斗，同时大声呼喊：“大王把剑背到身后！”秦王这才反应过来，将佩剑背到身后，顺利拔出剑来砍向荆轲，一下斩断了荆轲的左腿。荆轲倒在地上，无法行动，便举起匕首向秦王投掷过去，结果只击中了铜柱。荆轲知道大事不妙，大声骂道：“事情之所以没成功，是因为我原本想生擒你，逼你订立归还土地的契约，好回报太子！”随后，秦王下令将荆轲处以极刑，肢解示众。秦王因此暴怒，增派大量军队前往赵国，和王翦的部队会合，一同攻打燕国。秦军在易水以西与燕、代联军展开大战，将对方打得大败。
公元前226年（秦始皇二十一年）冬天十月，王翦率领秦军攻破燕国都城蓟城。燕王喜和太子丹带着精锐部队向东逃到辽东地区，秦将李信在后面紧追不舍。代王赵嘉给燕王喜写信，劝他杀了太子丹献给秦王，以此平息秦王的怒火。太子丹无奈之下，躲藏在衍水之中。燕王为了保命，派人杀了太子丹，打算把他的首级献给秦王，但秦王并没有就此罢手，继续进兵攻打燕国。
这一年，秦将王贲奉命攻打楚国，夺取了十几座城池。秦王嬴政问将军李信：“我想灭掉楚国，依你估计，需要多少兵力才够？”李信自信满满地回答：“二十万足够了。”秦王又问王翦，王翦却坚定地说：“非得六十万人不可。”秦王觉得王翦年纪大了胆子变小，说：“王将军老糊涂了，怎么这么胆小！”于是任命李信和蒙恬率领二十万大军攻打楚国，王翦则借口生病，回到频阳老家。
公元前225年（秦始皇二十二年），王贲率军攻打魏国。他引来黄河、鸿沟的水灌向魏国都城大梁。经过三个月，城墙被水冲垮，魏王假无奈投降，随后被秦军杀死，魏国就此灭亡。
秦王派人对安陵君说：“我想用五百里的土地交换安陵。”安陵君回复道：“大王施予恩惠，用大片土地换小地方，这是我的荣幸。但这片土地是我从魏国先王那里继承来的，我希望能一直守护它，不敢交换。”秦王觉得他坚守道义，便同意了他的请求。
另一边，李信攻打平舆，蒙恬进攻寝城，两人都大败楚军。李信又接着攻克鄢郢，之后领兵向西，准备和蒙恬在城父会师。没想到楚军悄悄尾随，连续三天三夜急行军，没有丝毫停歇，突然发起攻击，将李信打得大败。楚军攻破秦军两座营垒，杀死七个都尉，李信只能狼狈逃回。
秦王得知消息后勃然大怒，亲自前往频阳向王翦道歉：“我没听将军的建议，李信果然让秦军蒙羞。将军就算生病了，也忍心抛下我不管吗？”王翦推辞说自己病得无法领兵，秦王坚持道：“别再说了！我答应你的要求！”王翦这才说：“如果非要用我，六十万兵力一个都不能少！”秦王只好同意。王翦率领六十万大军出征时，秦王亲自送到霸上。王翦趁机向秦王索要大量良田美宅，秦王笑着说：“将军放心去吧，何必担心日后受穷？”王翦解释道：“我为大王带兵，就算立了功，最终也难以封侯，所以趁大王信任我，多要点田宅，好给子孙留份家业。”秦王听后哈哈大笑。王翦出发后，走到函谷关，又先后派五批使者回去，向秦王请求赏赐良田。有人说：“将军这样索要财物，也太过分了！”王翦却摇头说：“并非如此。大王生性多疑，现在把全国的兵力都交给我，我不多要点田宅作为子孙家业，来表示自己只图富贵别无他心，反而会让大王怀疑我有不轨之心。”
公元前224年（秦始皇二十三年），王翦率领秦军占领陈县以南直到平舆的大片土地。楚国得知王翦增兵而来，倾全国之力出兵抵御。但王翦却下令坚守营垒，不与楚军交战。楚军多次挑战，秦军始终不应战。王翦每天让士兵休息、洗澡，提供丰盛的饮食，还亲自安抚慰问，和士兵们同吃同住。过了一段时间，王翦派人打听：“军中士兵在做什么？”回报说：“大家正在玩投石、跳远的游戏。”王翦满意地说：“士兵们可以投入战斗了！”楚军一直找不到战机，无奈之下向东撤退。王翦立刻下令追击，派精锐壮士发起攻击，在蕲南地区大破楚军，斩杀楚国大将项燕，楚军溃败而逃。王翦乘胜追击，陆续平定楚国众多城邑。
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