公元1537年，朱厚熜的第三个儿子朱载坖诞生。朱厚熜虽然前后生育了八个儿子，但最终仅有三子和四子存活下来。这件事让朱厚熜开始对道教产生迷信，并轻信道士陶仲文“二龙不相见”的荒诞说法。因此，他不仅没有立三子朱载坖为太子，而且尽量避免与两个皇子见面。
到了1539年，由于国家长期处于太平盛世，朱厚熜逐渐失去了积极进取的精神，朝政日益腐败。他肆意挥霍民力，大规模地兴建土木工程。同时，他借助道教来神话自己，崇尚长生不老之术。而道士们则趁机利用迷信欺骗朱厚熜，不断修建祭台举行法事，给国家带来了巨大的浪费。
1540年，朱厚熜为了追求长生不老，每年都要征召大批年轻女子进宫，以便获取她们的精血用于炼制丹药。他相信服用这些丹药可以成仙。这种行为无疑是一种荒唐之举，给社会带来了极大的负面影响。
公元1542年，明世宗朱厚熜性格多疑且脾气暴躁，经常喜怒无常，导致宫女们常常受到责罚。终于，以杨金英为首的十余名宫女决定采取行动。她们趁着朱厚熜熟睡的时候，用黄绫布试图将其勒死，但最终未能成功。这一事件被称为“壬寅宫变”。事后，杨金英以及其他十六位涉案宫女均被处决。
在这次宫廷政变之后，朱厚熜认为自己能够幸免于难是因为玄学的作用，因此更加热衷于斋醮祈祷。此后，他对国家大事基本上不再过问。
朱厚熜在历史上的评价较为复杂多样。早期的他还有一些进取之心，推行了一系列的改革措施，例如整顿吏治、清查庄田等，使得明朝在一定程度上出现了复兴的迹象。然而，到了中后期，他的态度发生了巨大的转变。他开始沉迷于道教修仙，追求长生不老，为此不惜耗费大量的人力、物力和财力。他长期不理朝政，致使严嵩等奸臣当道，政治腐败不堪，边防也变得平庸，百姓生活苦不堪言。
同年，朱厚熜将六十三岁高龄的严嵩提拔进内阁。公元一五四八年，严嵩为了讨好皇帝，一味地协助朱厚熜追求长生不老之术，无论需要付出多少人力、财力和物力，都毫不吝惜。仅仅是营建斋宫一项，所耗费的钱财就已经超出了国家的总收入，使得嘉靖新政取得的成果付诸东流。同一年，由于严嵩年老体弱，无法处理繁重的政务，开始依赖他的儿子严世藩来打理。这对父子仗着朱厚熜的宠爱，大肆排斥异己，侵吞军饷，废除边防，滥用权力收受贿赂，肆意贪污，进一步激化了社会矛盾。到了公元一五四九年，张居正以朝廷腐败为理由，向朱厚熜陈述了自己关于改革政治的主张，但并未得到朱厚熜的重视。从那以后，在嘉靖朝期间，除了日常的上奏外，张居正再也没有呈上任何一份奏书。
在明朝历史的长河中，张居正无疑是一颗璀璨的明星，他的上书被拒无疑是一件令人深感遗憾的事件。张居正的每一次上书，都承载着他对国家局势的深刻洞察以及对改革的迫切需求。然而，这些宝贵的建议却屡屡遭拒，未能得到应有的重视和采纳。
造成这种情况的原因或许是多方面的。首先，当时的政治环境极为复杂，各方利益交织，守旧势力强大，他们对张居正的改革主张持反对态度，阻碍了其推行。其次，皇帝自身的短视和犹豫不决也是导致张居正上书被拒的因素之一。此外，政治体制的僵化、官员的腐败等问题也严重影响了朝廷对张居正上书的回应。
张居正上书被拒不仅打击了他本人改革的积极性，也使得一些有利于国家发展的良策无法得以实施，错失了改善国家状况的良机。这一事件深刻地反映了明朝中后期政治体制的僵化与腐朽，也预示着明朝逐渐走向衰落的命运。
与此同时，在1550年，蒙古俺答率军进犯大同。大同总兵仇鸾竟然以重金贿赂俺答，请求他放弃攻打大同，转而攻击其他地方。最终，俺答选择从古北口进攻北京。兵部尚书丁汝奎则听信了严嵩的谗言，下令各路将领坚守城池，不许出战。这样的决策导致了明朝军队的不作为，给了敌人可乘之机。 于是俺答汗率领的蒙古军队在城外自由自在地焚烧抢掠了八天之后才撤退离去，历史上称之为“庚戌之变”。1553年，戚继光受到张居正的推荐，负责管理登州、文登、即墨等三个营地以及二十五个卫所，以此来防御山东沿海地区的倭寇。1555年，一支来自日本的倭寇小部队，人数仅仅只有六十多人，他们从钱塘江登陆上岸。这支倭寇小部队一路从绍兴开始，先后洗劫了徽州、南京、无锡等州县共计二十多处地方，横行霸道八十多天，杀害了四五千名明朝官兵。明朝到了嘉靖年间已经变得极度腐败和无能，军队也毫无战斗力可言。倭寇进入明朝内地后，就如同进入了无人之境一般，肆意妄为。)
“什么60人就真在我大明横行无阻 ，烧杀抢掠 ，这鸟人也配做皇帝 。”朱元璋气的脸色涨红，差点背过气去。
( 公元 1561 年，戚继光率领戚家军在台州九战九胜，全歼入侵台州的倭寇。此后戚继光与于大有二军配合，先后剿灭了盘踞在广东以及东南沿海的倭寇。公元 1562 年，御史邹应龙上书弹劾严嵩父子受贿弄权，朱厚熜下令严嵩退休，严世藩流放边疆。不料严世藩途中擅自返回江西老家，一边招揽党羽，策划如何翻盘，一边在家乡大肆修建古宅，招兵买马。公元 1564 年，御史林润弹劾严世藩通倭寇，图谋不轨，明世宗大怒，下令将严世藩逮捕下狱。次年，严世藩被处斩，严嵩被没收家产。
公元1565年，由于朱厚熜常年不理朝政，一心设坛斋醮，户部主事海瑞上书严厉批评朱厚熜，指责其妄想长生，迫使天下贪官污吏横行，百姓生活困苦。朱厚熜大怒，随即将海瑞捉拿下狱。
公元1566年，明世宗朱厚熜因长期服用长生不老药，导致身体状况日益恶化，最终驾崩于乾清宫，享年60岁，在位45年，传位于三子朱载坖，是为明穆宗。)
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