至正二十四年（1364年）正月，高丽内部出现叛乱，曾经投降元朝的高丽人崔濡率领一万名元军士兵，护送德兴君进攻高丽，意在推翻对元朝态度不恭的恭愍王。元军攻势凌厉，迅速占领了宣州（今朝鲜平安北道宣川郡），对高丽构成了严重威胁。面对严峻形势，恭愍王任命崔莹为都巡慰使，前往安州（今朝鲜平安北道安州市）迎击元军。崔莹深知此战的重要性，沿途严明军纪，对于逃兵一律处斩，极大地提高了部队的战斗力。在他的精心部署下，高丽军队在獭川（今朝鲜平安北道定州市）与元军展开激战，最终大获全胜，崔濡被迫撤退。不久之后，元东宁路万户朴伯也大又率军侵犯延州（今朝鲜平安北道云山郡），同样被崔莹指挥下的高丽军队击败。
三、朝廷倾轧
至正二十五年（1365年）二月，倭寇频繁骚扰乔桐岛、江华岛一带，给高丽沿海地区带来了严重的安全威胁。为了应对这一危机，崔莹被任命为东西江指挥使，出镇东江，负责指挥当地的防御工作。然而，此时的高丽朝廷内部却充满了权力斗争。僧侣辛旽（遍照）掌握了实权，他与崔莹之间存在着深刻的矛盾。据记载，崔莹曾公开指责密直金兰将女儿送给辛旽，这引起了辛旽的强烈不满。辛旽利用手中的权力，不断向恭愍王进谗言，诋毁崔莹的声誉。最终，恭愍王听信了辛旽的谗言，责备崔莹在抵御倭寇方面不力，且经常外出打猎，忽视了军事职责，将他贬为鸡林（今韩国庆尚北道庆州市）尹。
同年七月，辛旽进一步诬陷崔莹“交结内宦，离间上下”，并以此罪名将崔莹逮捕入狱。在严酷的审讯过程中，崔莹被迫承认了这些莫须有的罪行。负责审讯的辛旽党羽李得林甚至打算判处崔莹死刑，但这一决定遭到了当时镇守合浦（今韩国庆尚南道昌原市）、正在抵御倭寇的郑思道的强烈反对。郑思道认为处死崔莹将对高丽的军事力量造成重大损失，最终，崔莹虽然保住了性命，但被剥夺了三品以上的官爵，土地和奴婢也被没收，流放到盈德郡（今韩国庆尚北道盈德郡）。
然而，辛旽的权势并没有持续太久。洪武四年（1371年），辛旽倒台，失去了在朝廷中的影响力。崔莹的命运也因此出现了转机。恭愍王重新认识到崔莹的价值，召他回朝，任命为门下府赞成事，恢复了他的官职和地位。洪武六年（1373年）十月，崔莹被委以六道都巡察使的重任，负责登记军户、打造战舰，并拥有升降武将的人事权。然而，由于缺乏对地方官员实际能力的深入了解，崔莹在人事安排上出现了一些失误，引发了广泛的批评。此外，他还要求七十岁以上的老人献米以补充军需，这一政策加剧了民众的不满，导致大量百姓逃离，社会舆论一片哗然。
面对如此困境，崔莹深感委屈和无奈。洪武七年（1374年）三月，他被调任为庆尚、杨广、全罗都巡问使。然而，司宪府很快便弹劾他在六道都巡察使任内的不当行为，认为这些举措引发了民心骚动，不适合继续担任巡问使。面对这一指控，崔莹悲愤交加，向恭愍王哭诉道：“臣赤胆忠心报效国家，如今却遭受如此不公的诽谤，请陛下罢免臣的官职！”恭愍王了解崔莹的忠诚和才能，虽然同意了司宪府的部分建议，让其他官员担任三道都巡问使，但同时也罢黜了弹劾崔莹的大司宪金续命等人，并赐予崔莹“尽忠奋义宣威佐命定乱功臣”的荣誉称号，以表彰他的功绩和忠诚。
四、伐济御倭
洪武七年（1374年）七月，崔莹迎来了人生中的一个重要转折点。当时，高丽的济州岛被蒙古人（称为“牧胡”）控制，这些人主要在岛上放牧。为了利用明太祖向高丽索取马匹的机会，恭愍王决定收复济州岛。崔莹被任命为庆尚、杨广、全罗都统使，率领314艘战舰和名士兵南征。这次军事行动规模庞大，显示了高丽政府收复失地的决心。崔莹在明月浦登陆后，迅速与牧胡的三千余骑兵展开了激战。经过一番艰苦的战斗，崔莹最终于八月下旬平定了济州岛，斩杀了牧胡首领石迭里必思等人，并将首级传送到开京，同时缴获了一千匹马。十月，崔莹班师回朝，但在抵达开京时，恭愍王已经遇害，其子王禑继位。崔莹在恭愍王的灵柩前复命，痛哭失声，表达了对旧主的深切哀悼。
崔莹的南征虽然取得了胜利，但也引发了一些争议。王禑认为，如果崔莹没有率军南征，恭愍王或许不会遇害。尽管如此，崔莹的军事才能仍然得到了认可。洪武八年（1375年），崔莹被任命为判三司事，与庆复兴（庆千兴）、李仁任、池奫等重臣共同辅佐年幼的王禑。与此同时，他还要与李成桂一起领兵防备倭寇的侵扰。
洪武九年（1376年）七月，倭寇在连山开泰寺击败高丽军，元帅朴仁桂战死。得知这一消息后，崔莹主动请缨出战。尽管王禑担心崔莹年过六十，身体状况不适合领兵，但崔莹表示：“小小的倭寇如此横行霸道，现在不制伏，以后必然难以控制。如果派其他将领，未必能赢，而且士兵不上战场试试身手，也不能用。臣虽然年老，但志气不衰，只是想安定宗社、保卫王室，愿马上率麾下将士去击退他们！”在崔莹的再三请求下，王禑终于同意了他的请求。崔莹当天就出发，不久在杨广道鸿山（今韩国忠清南道扶余郡鸿山面）遭遇倭寇。他先占据有利地形，然后身先士卒，与倭寇激战。即使嘴唇中箭，崔莹也神色自若，最终力克倭寇，于八月凯旋开京。王禑打算任命崔莹为百官之首——门下侍中，但崔莹表示一旦当上侍中，就不能挂帅出征，希望等到倭寇平息后再考虑。于是，王禑封他为铁原府院君，以表彰他的功绩。
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