八、两雄对决
天文二十二年（1553年），由于村上义清和高梨政赖请求越后的长尾景虎（后来的上杉谦信）支援，夺回他们在信浓的领地，长尾军在八幡与武田军首次交战。从此，武田信玄和长尾景虎（上杉谦信）在北信浓的川中岛地区进行了五次着名的会战（1553年、1555年、1557年、1561年、1564年）。这五次会战被称为“川中岛合战”，是日本战国时期最惨烈的战役之一。
长尾景虎在天文二十二年（1553年）继承了关东管领“上杉氏”的称号，并在永禄四年（1561年）先后得到关东管领上杉宪政和室町幕府将军足利义辉的赐名，最终出家改名为上杉谦信。上杉谦信以其卓越的军事才能和高尚的道德品质，被誉为“越后之龙”，与武田信玄的“甲斐之虎”形成鲜明对比。
永禄四年（1561年）六月下旬，上杉谦信从关东退兵归来，与此同时，陆奥会津的芦名盛氏和出羽的大宝寺义增的援军来到越后。同年八月十六日，上杉谦信命令长尾政景为春日山城的留守大将，自己亲率一万三千大军向信浓进攻。武田信玄得知上杉谦信的进攻消息后，率领一万八千大军援助海津城的防备，向北信浓进发。
同年九月十日，两军在川中岛爆发激战。上杉谦信选择在妻女山设立本阵，与武田军的海津城对峙。清晨，上杉谦信率兵渡过千曲川，向八幡原与武田军对决。初期，武田军陷入苦战，但随后得到武田奇袭队的支援，从侧翼夹击上杉军，使上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最后被迫向善光寺方向撤退。
此次战斗中，武田军的多名重要将领战死，包括武田信繁、山本勘助、诸角虎定、初鹿野源五郎、油川信连和三枝守直等，使武田军元气大伤。上杉谦信在九月十三日，在军中论功行赏，并感谢诸将在此次战役中的奋战。虽然上杉方的亲族在战争中战死，但他们成功击退了武田军数千士兵，上杉谦信认为这是大胜，对有功之将给予了丰厚的赏赐。
武田信玄在十月十一日，在土屋丰前守的感谢下，得到了上杉谦信的部分势力范围，包括水内郡和田城和长池城的二百多贯的土地。通过整合战争中的利益，武田信玄实际上是这场战役的实质胜利者。弘治元年（1555年），武田信玄逼降信浓木曾谷的木曾义昌，并将女儿许配给他。此外，武田信玄陆续让儿子和部将继承信浓各豪族的家督，进一步巩固了对信浓各地的控制。
九、武田家变
永禄三年（1560年），桶狭间合战后，今川义元战死，继承者今川氏真懦弱无能。这一事件不仅对今川家产生了重大影响，也促使武田信玄重新评估自己的战略。第二年的第四次川中岛之战中，武田氏损失惨重，武田信玄逐渐改变了之前的激进策略，转而采取更为谨慎的方针。
嫡长子武田义信与武田信玄之间存在诸多矛盾。武田义信反对进攻内忧外患的今川氏，主张采取更为保守的策略，这与武田信玄的进取心态产生了冲突。在第四次川中岛之战中，武田义信的表现不佳，进一步削弱了他在家中的地位。武田信玄对武田义信的不满日益加深，家臣中也出现了对武田义信的质疑声。
永禄七年（1564年），武田信玄派遣山县昌景联合北飞弹豪族江马氏，成功打败了三木氏，攻下了飞驒国。随后，武田信玄又以江马氏为先锋，攻入越中国，劝降了松仓城主椎名氏，拿下了越中新川郡地山城周边地区。江马氏的嫡子辉盛被任命为城主，巩固了武田家在越中的势力。然而，后来椎名氏不敌上杉谦信，江马辉盛改投上杉家，使武田信玄的越中战略受挫。
永禄八年（1565年）正月，武田义信的谋叛被发现。武田义信的老师饭富虎昌为了保护他，切腹自杀。武田信玄下令将武田义信幽闭在东光寺，剥夺了他的继承权。十一月，武田信玄不顾家臣的反对，让四子武田胜赖娶了织田信长的养女远山氏。这一决定不仅加强了武田家与织田家的联盟，也为武田胜赖的未来铺平了道路。
两年后，武田氏近亲家臣递交了对武田信玄的忠信文书，表达了对武田信玄的忠诚和支持。武田信玄借此机会，送回了武田义信的妻子今川氏，与今川家彻底决裂。武田义信在失去所有支持后，最终自杀。同年，远山氏产子武田信胜后死去，织田信长为了保持与武田家的姻亲关系，为长子织田信忠与武田信玄的女儿订亲。
武田信玄决定以孙子武田信胜作为自己的继承人，由四子武田胜赖进行辅佐。这一安排既保证了武田家的血统传承，又加强了武田胜赖的地位。
十、骏河侵攻
永禄十一年（1568年）二月，武田信玄与三河国的德川家康密约平分今川领土。这一协议不仅加强了武田家与德川家的联盟，也为武田信玄的进一步扩张铺平了道路。同年十二月，武田信玄击退了北条氏的援军，成功占据了骏府城，标志着甲相骏三国同盟的解体。这一胜利使武田信玄的势力范围进一步扩大，为他接下来的军事行动奠定了基础。
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