一、早年仕途
孙士毅的早年仕途充满了曲折与机遇。乾隆二十六年（1761年），他通过科举考试，成为一名进士，开始了他的官宦生涯。起初，孙士毅以知县的身份等待授官，然而他的才华很快就引起了皇帝的注意。第二年，即乾隆二十七年（1762年），乾隆帝南巡期间，特别召见孙士毅并让他参加考试。这次机会对孙士毅来说至关重要，因为他凭借优异的表现被授予内阁中书一职，并且很快又升迁为军机章京，随后又被提拔为侍读。这一系列快速的晋升，显示了孙士毅不仅具备出色的行政能力，而且在学术上也有很高的造诣。
乾隆三十四年（1769年），当大学士傅恒率领大军远征缅甸时，孙士毅因其出色的文书处理能力和对政务的深刻理解，被委派掌管章奏，负责处理前线与朝廷之间的文书往来。战争结束后，由于他在军中的出色表现，孙士毅得到了应有的表彰，先是被任命为户部郎中，不久之后又晋升为大理寺少卿。这个时期，孙士毅的职业生涯达到了一个小高峰，他不仅在中央政府中担任重要职位，而且还被派遣到地方任职，担任广西布政使，随后更是被提拔为云南巡抚。
然而，好景不长。乾隆四十五年（1780年），云贵总督李侍尧因贪污腐败被揭发罢官，孙士毅因未能及时检举李侍尧的不法行为而受到牵连，导致他被解除了云南巡抚的职务，并被发配至伊犁，家产也被抄没，生活陷入困顿。这段经历对孙士毅来说是一次沉重的打击，但他并没有因此而放弃自己的信念和追求。
幸运的是，乾隆帝后来认识到孙士毅为官清廉，并对其过往的贡献给予了肯定。为了弥补之前的错误，乾隆帝决定给予孙士毅新的机会，任命他为《四库全书》的编纂者之一，并授予他翰林院编修的职位。在编纂《四库全书》的过程中，孙士毅展现出了极大的敬业精神和学问深度。书成之后，他被提升为太常寺少卿，这标志着他的官职得到了恢复。
之后，孙士毅再次被委以重任，先后担任山东布政使和广西巡抚。当他迁任广东巡抚时，面对广东复杂的治安环境，孙士毅立即向朝廷提出了自己的见解，强调只有保持个人的廉洁，并严格管理下属，才能有效地治理地方。乾隆帝对此表示赞赏，并鼓励他学习前任广东巡抚李湖那种雷厉风行的作风。
二、总督两广
不久之后，孙士毅被任命为代理两广总督。在这个职位上，他面临着一系列挑战，包括如何提高军队的战斗力和改善地方治理。陕甘总督福康安提出加强军队训练的建议后，乾隆帝命令包括云南、贵州、四川、两广、福建在内的多个省份参照执行。孙士毅积极响应这一号召，向朝廷提议在广东训练水陆士兵共计28,532人，在广西训练士兵11,296人。他主张选拔身体健壮、技艺熟练的人进行训练，并要求各地的督抚提镇切实履行训练职责，同时制定了严格的规章制度来改变长期存在的不良习惯。乾隆帝对于孙士毅的提议表示赞同，认为这些措施可以逐步实施，但必须确保效果。
在担任两广总督期间，孙士毅面对的另一个重大问题是广东地区的民风彪悍和大量未缴纳的赋税。一些地方官员要么向上级报告，要么用自己的私财来填补缺口，但这些方法并没有从根本上解决问题。孙士毅深入调查后，派遣精明能干的官员前往欠税最严重的地区，依据当地的账目进行核查，并将核查到的款项用来偿还那些自掏腰包的官员。这种做法既解决了欠税问题，又保护了基层官员的利益，赢得了乾隆帝的高度评价。
在处理地方治安方面，孙士毅同样表现出色。茭塘地区聚集了许多盗贼，他们不仅反抗官军，还伤害官员。孙士毅果断采取行动，捕获了叛乱头目，并公开处决，以此震慑犯罪分子。乾隆帝对此十分满意，奖励了孙士毅顶戴花翎的荣誉。
此外，孙士毅还处理了前任两广总督富勒浑的仆人贪污事件。他按照法律程序处理了这些违法行为，并促使富勒浑因此被罢官。乾隆帝鉴于孙士毅公正无私的态度，正式任命他为两广总督。面对前任提出的关于广东盐务改革的问题，孙士毅提出了具体的解决方案，包括调整运船数量、恢复原有的税收制度以及逐步恢复部分商埠。这些措施得到了朝廷的认可并得以实施。
乾隆五十二年（1787年），台湾发生了林爽文领导的起义，孙士毅亲自前往潮州指挥防务。在支援平叛的过程中，他不仅派遣部队协助剿灭叛军，还迅速安排了牲畜饲料和武器装备。清廷对孙士毅的贡献给予了高度认可，授予他太子太保的头衔，并赐予他双眼花翎和一等轻车都尉的世袭职位。
三、用兵安南
乾隆五十三年（1788年），孙士毅因平定台湾林爽文起义的功绩，其画像被悬挂于紫光阁，以表彰他的贡献。同年，安南（今越南北部）发生内乱，国王黎维祁被权臣阮惠驱逐，黎维祁的妻子、母亲及家族成员共二百余人，在几位忠臣的护卫下，逃往广西太平府龙州斗奥隘对岸，寻求援助。孙士毅得知消息后，立即派兵前往龙州，加强对镇南关的防御，并做好随时支援的准备。乾隆帝对此表示赞赏，并命令孙士毅率军自广西进入安南，同时派遣云南提督乌大经从蒙自方向进军支援。
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