到了乾隆二十二年（1757年）十二月，回部发生了大小和卓叛乱。乾隆帝任命兆惠为定边将军，负责南疆的讨伐任务。兆惠提出了先屯田于乌鲁木齐，待来年春季再行进军的建议，但乾隆帝认为这是怯懦的表现，并下达了责备的诏书。
乾隆二十三年（1758年）正月，兆惠决定首先解决厄鲁特人的威胁，然后再集中精力对付回部叛军。为此，乾隆帝任命雅尔哈善为靖逆将军，负责直接进攻南疆，而兆惠则需要在完成对厄鲁特蒙古的剿灭后，与雅尔哈善会师共同进击叛军。
兆惠在执行任务时，与副将军车布登紮布、副都统瑚尔起、侍卫达礼善等分四路进攻厄鲁特蒙古余部。尽管乾隆帝对一些叛军头目的未被捕获表示不满，但兆惠还是在四月份成功抓获了鄂哲特等人，并将他们押送至北京。
在处理完厄鲁特事务后，兆惠奉命前往库车视察军务。正当他返回北京时，乾隆帝的诏令要求他立刻前往库车支援雅尔哈善。由于雅尔哈善的军队已经被库车的叛军所围困，霍集占趁机逃脱。乾隆帝随即命令兆惠取代雅尔哈善的位置，并嘉奖他敢于亲自率领八百人赴库车，誓言不破敌军誓不还朝的决心。
四、黑水营之围
乾隆二十三年（1758年）八月，定边将军兆惠率领清军从伊犁南下，旨在平定回部大小和卓的叛乱。兆惠派遣副将富德驻守阿克苏，自己则率领四千余骑兵和步兵向叶尔羌城进发。叶尔羌城是一座坚固的堡垒，周围有十二座城门，叛军在城东五里处挖掘壕沟，构筑工事，以抵御清军的进攻。
十月初三日，兆惠的部队抵达辉齐阿里克，距离叶尔羌城约四十里，并在此扎营。他随即派出左右两翼的部队抢占城东的高地，以控制通往叶尔羌城的要道。初六日，叛军从东、西、北三个城门出击，试图阻止清军的推进，但在几次交锋中均被击退。
兆惠的大本营设在黑水河畔，因此被称为“黑水营”。鉴于叶尔羌城的坚固防御，兆惠决定分兵一部分给副都统爱隆阿，以防备来自喀什噶尔的大和卓叛军。与此同时，兆惠计划通过袭击山下的牧群来补充军粮，并诱使叛军出城作战。
十月十三日，兆惠亲自率领千余骑兵南下，目标是夺取一座桥梁，以便顺利前进。然而，当约四百人过桥后，桥身断裂，叛军五千骑兵和一万步兵从叶尔羌城中涌出，包围了清军。清军在孤立无援的情况下被迫进行殊死抵抗，直至夜幕降临，叛军才撤退。这场战斗造成了清军一百多人死亡，数百人受伤，其中包括总兵高天喜。
次日，霍集占组织叛军对黑水营发动猛烈攻击。兆惠指挥士兵一边战斗一边构建临时工事。战斗持续了五天，期间兆惠派出五名士兵向阿克苏求援。舒赫德在阿克苏接收到消息后，迅速向朝廷报告，乾隆帝随即命令靖逆将军纳木札尔率军救援。爱隆阿在返回阿克苏催促援军的路上遇到了纳木札尔的部队，但他劝说纳木札尔等待大部队到来后再行动，纳木札尔并未听从，结果在途中全军覆没。
面对强攻无效，霍集占改变策略，选择长期围困黑水营。黑水营的清军在极端恶劣的条件下坚持了三个月，从十月至次年正月，他们面临着严寒、缺乏弹药和粮食的困境。为了生存，清军不得不采取各种手段，比如从树木中挖出子弹，挖掘水井和储粮窖来维持基本生活。
十一月间，叛军担心布鲁特人可能与清军有所联系，害怕遭到夹击，因此对黑水营的攻势稍有减弱。与此同时，清廷加紧调动援军。驻扎在阿克苏的定边右副将军富德与侍卫舒赫德在巴尔楚克会合，共率领三千余兵冒雪驰援。巴里坤办事大臣阿里衮也带领六百兵马，携带两千匹马和一千头骆驼赶来支援，与爱隆阿的部队汇合。
五、大战呼尔璊
乾隆二十四年（1759年）正月，富德率领的大军终于抵达呼尔璊，准备解救被围困在叶尔羌的兆惠。富德被任命为定边右副将军，直接前往叶尔羌解救兆惠。在前往叶尔羌的途中，富德的军队与回兵相遇，双方展开了连续五昼夜的激战。在战斗中，阿里衮将战马送至前线，两军会合后再次与回兵交战。布拉尼敦在这次战斗中负伤，不得不撤回喀什噶尔休整。
清军在叶尔羌河岸边重新集结，阿里衮与爱隆阿的部队合并成为右翼，而富德和舒赫德则组成了左翼，两翼合力追击叛军。正月初八，兆惠听到北方传来的枪炮声，意识到援军已至，随即分兵两路出击，成功突破了叛军的包围，并派人与富德取得联系。富德于十三日晚进至叶尔羌河岸，距兆惠的营地约二十里。次日凌晨，富德率军与叛军交战，斩杀了二三百名叛军。叛军见势不妙，纷纷渡河逃离战场。最终，富德与兆惠会师，按照谕旨返回阿克苏，黑水之围得以解除。
呼尔璊之战后，霍集占兄弟陷入困境，失去了维吾尔人的支持。二、三月间，霍集占试图寻求外部支持，联系了葱岭以西的巴达克山、浩罕等地。然而，由于浩罕未有回应，加之担心布鲁特人的干扰，和卓兄弟决定逃往巴达克山或前往痕都斯坦。
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