皇甫嵩平黄巾之乱厥功至伟。他先以火计在长社大破黄巾波才部，斩杀数万人，趁势与朱儁平定汝南、陈国等地，并在苍亭击败黄巾卜已部。随后他受命接替卢植围攻广宗，闭营示弱，趁黄巾首领张梁放松警惕后，攻克该城，杀死张梁，使黄巾军受到沉重打击。广宗陷落后，他又麾兵攻克下曲阳，杀死张角弟张宝，俘杀十余万人。至此，黄巾主力被消灭殆尽。
中平五年（188年），皇甫嵩又奉命解陈仓（今陕西宝鸡东）之围。他以疲兵之计静待围城的凉州王国叛军困乏不堪。待王国于次年（189年）主动撤围时，皇甫嵩果断率军出击，连战连捷，斩杀叛军一万多人。
皇甫嵩兼领冀州牧时，正逢战乱之后。他要求朝廷减免冀州一年田税，受到百姓的称道。
历史评价
百姓歌曰：天下大乱兮市为墟，母不保子兮妻失夫，赖得皇甫兮复安居。
阎忠：今将军授钺於初春，收功於末冬，兵动若神，谋不再计，旬月之间，神兵电扫，攻坚易於折枯，摧敌甚於汤雪，七州席卷，屠三十六方，夷黄巾之师，除邪害之患，或封户刻石，南向以报德，威震本朝，风驰海外。
皇甫郦：本朝失政，天下倒悬，能安危定倾者，唯大人与董卓耳。
《东观汉记》：皇甫嵩上言，四姓权右，咸各敛手也。
轶事典故
皇甫嵩为人仁爱谨慎，尽忠职守，谋略、胆识过人。在任期间，上表陈辞、劝谏或有所补益，一共五百多次，每次都亲手书写，而且毁掉草稿，一点也不宣露于外。
在军旅中，皇甫嵩温恤士卒，甚得众情。每次部队停顿、宿营，他都要等到营幔修立妥当，才回自己的军帐。将士们全部吃完饭后，他才吃饭。部下吏士有接受贿赂的，皇甫嵩并不显责，而是再赐给他钱物，吏士惭愧，有的竟至于自杀。皇甫嵩还折节下士，门无留客，当时人称扬他，纷纷归附。
与董卓
初平二年（191年）董卓到长安时，公卿百官在道边迎接。董卓暗示御史中丞以下的官员都要迎拜在车下，想用此来屈降皇甫嵩的意气。然后，搓着手问皇甫嵩：“义真，你害怕了没有？”皇甫嵩笑着道歉，董卓才释怀。
关于皇甫嵩在被征召后与董卓的对话，《后汉书·皇甫嵩传》李贤注引《献帝春秋》及《三国志·董卓传》注引《山阳公载记》的说法是：当董卓在和皇甫嵩出征边章、韩遂时，二人相互争雄。等到皇甫嵩拜服在董卓车下时，董卓问：“可以服我了吗？”皇甫嵩说：“怎么知道明公您会到这地步？”董卓说：“鸿鹄自然有远大的志向，只是燕雀自己不知道而已。”皇甫嵩：“当初与明公您都是鸿鹄，没想到明公您今天变成凤凰啊！”董卓说：“你早服我，今天就不用拜了。”
《三国志·董卓传》注引张璠《后汉纪》又记载：是董卓拉着皇甫嵩的手问：“义真，你害怕了没有？”皇甫嵩回答：“倘若您用盛德辅佐朝廷，大的祥庆正将到来，有什么可害怕的？倘若您滥用刑罚，逞其私志，那么天下都要恐惧，而不单是我一个人！”
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