初平二年（191年），孙坚再次率军北上，董卓派胡轸、吕布迎战，在阳人聚被孙坚击败。
二月十二日，董卓指使长安朝廷派光禄勋宣璠持节至雒阳封自己为太师，地位高于各刘姓诸侯王。
董卓派李傕前来劝降孙坚，被孙坚严词拒绝。随后，派遣女婿牛辅派遣至中牟与朱儁交战，击破朱儁后，又派军队袭击颍川郡阳城县，屠杀正在举办“二月社”的百姓，对外宣称是剿灭叛贼得胜归来，把劫掠来的女人分给士兵。甚至董卓还奸淫公主、宫女。孙坚率军抵达大谷关，距离雒阳九十里地。董卓亲自率军与其交战，败走长安，孙坚得以入雒阳。董卓留下牛辅、李傕、郭汜、张济、董越等人布放在三辅各地，阻挡孙坚继续西进。
初平二年（191年）四月，董卓入长安。入城时，他故意命令御史中丞皇甫嵩跪拜迎接，以达到羞辱的目的。
董卓乘坐青盖金华车，爪画两轓，时人号曰“竿摩车”。又封其弟董旻为左将军，侄子董璜为侍中、中军校尉，宗族内外都入朝为官；公卿大臣拜见董卓，都需要下车跪拜，而董卓不需要回礼；朝廷各要职部门（如尚书）都需要到董卓的太师府汇报工作。
董卓的幕僚为了讨好他，提出董卓可比姜尚，可称“尚父”。董卓向蔡邕求教，蔡邕则劝说董卓需要等到平定叛乱，返回雒阳后才能讨论，董卓听从。
董卓在长安城东修筑堡垒居住，又在郿县（董卓封地）修筑坞堡，里面存放大量搜刮来的财物，并有三十年粮食储备，董卓自己说：“我平定关东后，即雄踞天下，失败了，我也能守在郿坞活到老。”
某日，董卓要去郿坞，公卿大臣到长安城横门外为其送行，董卓设宴款待众人，却在宴席上将数百名诱降来的北地郡叛军士兵虐杀，宴会上的人吓得勺子、筷子都掉了，而董卓却饮食自若。下属将领如果言语有冒犯董卓的，马上就会当场处死，董卓又以叛逆的罪名诛杀了一些关中旧族。
董卓在长安执政期间，毁坏市场交流流通的五铢钱，再加上雒阳及长安两地的铜人等各种铜制品，用来铸造小钱。这种小钱制作非常粗糙，甚至没有轮廓和文字，百姓都不愿意使用，最终导致市场紊乱，物价飞涨。董卓让司隶校尉刘嚣抓捕“为子不孝，为臣不忠，为吏不清，为弟不顺”之人，统统以死刑加没收全部财产的方式惩办，结果引发大量的冤案。
六月二十三日，长安发生地震，董卓向蔡邕询问应对，蔡邕趁机劝说董卓放弃乘坐青盖金华车，董卓听从，改成“皂盖车”。董卓非常看重蔡邕的才学，十分厚待，每次有宴会，都会令蔡邕弹琴、主持，蔡邕都会努力匡正董卓的言行，董卓却很少采纳，蔡邕也觉得非常遗憾。
董卓非常喜欢车师王侍子，而这位侍子多次犯法，被司隶校尉赵谦抓来判罪斩杀了，董卓非常生气，但是一直很敬畏赵谦，而是把都官从事抓来杀害报复。
十月，太史令望气，汇报说不久会有大臣会被诛杀。董卓害怕预言会应验在自己身上，想起卫尉张温曾与自己不和，便指使他人诬陷张温与袁术勾结（张温乃荆州南阳人，袁术时在南阳），将张温抓到长安的集市上活活鞭死。
以何颙、郑泰等人为首的幕僚对董卓不满，采用荀攸的意见，由董卓亲近的越骑校尉伍孚担任刺客，试图刺杀董卓。行刺当日，伍孚在衣服里藏了一把佩刀去拜见董卓。董卓也不怀疑，亲切接见伍孚。会见结束后，董卓还亲自为伍孚送行，在阁道中，董卓还搂着伍孚的肩膀，十分亲密。伍孚突然抽出佩刀刺向董卓，董卓反应迅速，连退几步，并疾呼周围的卫兵将伍孚制服。董卓大骂：“你想造反吗？！”
伍孚大声说：“汝非吾君，吾非汝臣，何反之有？汝乱国篡主，罪盈恶大，今是吾死日，故来诛奸贼耳，恨不车裂汝于市朝以谢天下。”言罢，当场遇害。董卓随后派人查办伍孚同党，何颙、荀攸入狱，郑泰、华歆等人逃亡投奔袁术。
司徒王允亦有心刺董，他说服了董卓的义子吕布。初平三年四月辛巳日（192年5月22日），董卓乘车前往未央宫，参与庆祝皇帝病愈的朝贺，吕布随从护卫。出门前马受惊，使董卓坠入泥中，董卓回府更衣，其少妻劝其不要进宫，董卓不听。当董卓车队行至北掖门外时，李肃等人持长戟冲出，刺向董卓，董卓朝服内穿铠甲，所以未伤及要害，而李肃刺伤董卓手臂，并将其刺下车来，董卓疾呼：“吕布何在？！”
这时候吕布不慌不忙的掏出准备好的诏书，喊道：“有诏讨贼臣！”
直到此时，董卓才发现吕布背叛了自己，大骂吕布：“庸狗敢如是邪！”吕布则率众人上前将董卓当场斩杀。太师府主簿田景及仆人上前抱住董卓的尸体，吕布又将他们杀死，杀了这三人之后，在场其他的人都不敢动了。随后，王允立刻让信使往各政府部门送达赦免诏书。
董卓的死讯传出，士兵们都高呼万岁，百姓在路上载歌载舞，很多人把珠宝去换成酒肉来庆祝。接着，皇甫嵩攻打郿坞，将董卓全族男女杀得一干二净。当时天气很热，董卓肥胖的尸体流出脂肪，守尸吏在董卓肚脐中点火，竟然“光明达曙，如是积日”。袁氏家族的门生又将董卓挫骨扬灰。郿坞中珍藏有金二三万斤，银八九万斤，锦绮缋縠纨素奇玩，积如丘山。
轶事典故
董卓少年时在田间耕地，拾到一把刀，刀上面没有文字，四面隐起作山云文，斸玉如泥。后来董卓富贵了，拿这把刀给蔡邕看，蔡邕说：“这是项羽之刀。”
人物评价
卢植：卓凶悍难制，必生后患。
公孙瓒：①董卓造为乱始。②卓既无礼，帝主见质。
刘辩：逆臣见迫兮命不延。
刘协：董卓逆乱，凶国害民。
刘备：曩者董卓造为乱阶，自是之后，群凶纵横，残剥海内。
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