伊稚斜单于恼怒于浑邪王多次的败绩，于是想将其召至单于庭而后诛杀。浑邪王得讯，马上联合休屠王等筹划投降汉朝事宜，并遣使告知汉廷。武帝得到讯息后，担心这是诈降，于是在秋季命霍去病率大军迎接浑邪王等。在汉军渡过黄河，抵达浑邪王大营附近时，浑邪王麾下部分降众不愿投降，密谋逃跑。在此紧急的关头，霍去病率部驰入匈奴军中，与浑邪王相见，斩杀企图逃亡的军士八千人，“降异国之王三十二”。随后，霍去病先将浑邪王单独送往长安，再统领其部众四万余人（号称十万人）归汉。
此役后，西北边境几乎没有匈奴进犯。汉武帝于是减少了陇西、北地、上郡戍守之兵的一半，使全国百姓的徭役负担得到宽缓。从此，汉朝控制了河西地区，为打通内地通往西域的道路奠定了基础。匈奴为此悲歌道：“失我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我嫁妇无颜色。”
元狩四年（前119年）春，汉武帝命卫青与时年二十二岁的霍去病各率骑兵五万，“步兵转折踵军数十万”，分别出定襄和代郡，深入漠北，寻歼匈奴主力。
霍去病率五万骑兵，以将军李敢等为大校，出代郡、右北平郡，北进两千多里，越过离侯山，渡过弓闾河，与匈奴左贤王部接战，大破匈奴军，俘虏匈奴屯头王、韩王等三人及将军、相国、当户、都尉等八十三人。霍去病乘胜追杀至狼居胥山（今蒙古国境内），在狼居胥山举行了祭天封礼，在姑衍山（今蒙古国肯特山以北）举行了祭地禅礼，兵锋一直逼至北海（一称瀚海，今俄罗斯贝加尔湖）。此役，汉军斩首七万四百四十三级，自身也损伤十分之三（此取《史记》，汉书记为十分之二）。经此一战，匈奴被汉军在漠南荡涤，匈奴单于逃到漠北，“匈奴远遁，而漠南无王庭”，匈奴势力大为衰退。
此战后，匈奴失去对东北地区的控制。霍去病将东北的乌桓徙居于上谷、渔阳、右北平、辽西、辽东五郡塞外，为汉侦察匈奴动静。汉朝要求其部落大人每年朝见，并置护乌桓校尉，使乌桓不得与匈奴交通。
汉军回师后，武帝为表彰霍去病的功劳，再增封其食邑五千八百户。霍去病属下的将卒也获得了大量的赏赐，随他出征的右北平太守路博德、北地都尉邢山、复陆支及伊即靬（伊即轩）都分别获封侯爵，李敢也一举获封关内侯。同时，武帝设置大司马位，以大将军卫青、骠骑将军霍去病为大司马（霍去病称大司马骠骑将军）。同时定下法令，使骠骑将军的俸禄同大将军相等。从此以后卫青的权势逐渐减退，而霍去病日趋显贵。卫青的老友和门客多半离开了他，而去奉事霍去病，这些人常常因此而得到官爵。
元狩六年（前117年），因为匈奴伊稚斜单于拒绝对汉称臣，汉武帝再一次进行战争动员，决心歼灭单于主力。然而在准备过程中，或许是多次领兵出征的劳累，长时间处于艰苦的环境，霍去病却因病早逝（后世也有猜测是感染瘟疫而亡），年仅二十四岁。汉武帝因此被迫暂时停止了对匈奴的作战。
霍去病死后，武帝允许他陪葬茂陵，赐其谥号为“景桓”（取义“武与广地”，彰显其克敌服远，英勇作战，扩充疆土之意）。武帝对霍去病的死非常悲伤。他特意调遣河西五郡的铁甲军，列成阵沿长安一直排到茂陵东的霍去病墓。他还下令将霍去病的坟墓修成祁连山的模样，彰显他力克匈奴的奇功。
唐朝建中三年（782年），唐德宗追封古代名将六十四人，为他们设庙享奠，当中就包括“大司马冠军侯霍去病”。及至宋代政和三年（1113年），宋徽宗将霍去病与丞相公孙弘、大将军卫青、车骑将军金日磾配享于汉武帝庙廷。宣和五年（1123年），宋室依照唐代惯例，为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括霍去病。在北宋年间成书的《十七史百将传》中，霍去病亦位列其中。
霍去病在短暂的军事生涯中参与的主要战役有：定襄北之战、河西之战、漠北之战。在这些抗击匈奴的战争中，他“凡六出击匈奴，其四出皆以将军（按：另两出为校尉，从卫青出征），斩首虏十一万余级；浑邪王以众降数万，开河西酒泉之地，西方益少胡寇”。其歼敌之众，辟地之广，在同时诸将中可谓首屈一指。
在西汉前期的汉匈战争中，匈奴总是集中兵力突然进攻，来去如风，使汉军难以组织反击。因此，汉王朝长期处于被动挨打的局面。到汉武帝时期，卫青、霍去病对匈奴的军事组织状况有深入的了解，所以，他们在对匈奴作战时，并不组织数十万大军打堂堂之阵，而是组织人数不多的数万骑兵长途奔袭，直捣王庭。这样的战法，使匈奴来不及召集分散在草原上放牧的男性青壮年组成军队，保卫王庭或单于庭的亲军卫队也无法抵抗数万骑兵的进攻，而王庭、单于庭等首脑部一旦被打散，匈奴也无法再组织有效的反击。所以，卫青、霍去病在对匈奴作战中总能取胜。
历史评价
终军：“骠骑将军霍去病征匈奴，立克胜之功。”（《骠骑论功论》）
司马迁：
“骠骑将军为人少言不泄，有气敢任。……然少而侍中，贵，不省士。”（《史记》）
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