光武帝派遣伏波将军马援、楼船将军段志，发长沙、桂阳、零陵、苍梧兵万余人讨之。
翌年夏四月平定叛乱，斩征侧、征贰等，其余都投降，
将其渠帅三百余口迁徙到零陵。
光武帝在位时，武陵蛮强盛。建武二十三年（47年），
武陵蛮精夫（酋长）相单程等据其险隘，骚扰郡县。
光武帝遣武威将军刘尚发南郡、长沙、武陵兵万余人，
乘船溯沅水入武溪讨伐武陵蛮，全军覆没。
建武二十四年（48年），相单程等下攻临沅，光武帝派遣谒者李嵩、
中山太守马成讨伐，不能消灭。翌年春，光武帝又遣伏波将军马援、
中郎将刘匡、马武、孙永等率兵至临沅，击破相单程，相单程投降，
东汉在当地设置吏司，武陵蛮问题遂告解决。
光武帝平定公孙述后，亦开始经营西南夷地区。
他封保境安民的益州郡太守文齐为镇远将军、成义侯，承认邛都夷人长贵的邛谷王、
越巂太守的地位。对于少数民族叛乱则予以镇压，
如建武十八年（42年），夷渠帅栋蚕与姑复、楪榆、梇栋、连然、滇池、
建伶、昆明诸种反叛，杀长吏。光武帝于翌年派遣武威将军刘尚等发广汉、
犍为、蜀郡人及朱提夷，合万三千人讨伐，建武二十年（44年）
与栋蚕等连战数月，全部击破。翌年正月，追至不韦，斩栋蚕帅，
平定云南地区，同时刘尚又派兵诛杀了企图借劳军为名毒杀他的长贵，
迁徙其家属于成都。建武二十七年（51年），
哀牢王贤栗等率部众向越巂太守郑鸿投降，请求内属。
光武帝封贤栗等为君长。从此哀牢每年都来朝贡。
对东、北少数民族
建武年间，东夷各族都来东汉朝贡觐见。建武二十五年（49年），
夫余王遣使奉贡，光武帝给予丰厚回报，于是每年都有使者朝贡。
王莽时，贬高句骊王为下句骊侯，导致东北边疆不安。
光武帝即位后，高句骊遣使朝贡，光武帝复其王号。
建武二十三年（47年）冬，句骊蚕支落大加戴升等万余口诣乐浪郡内属。
建武二十五年（49年）春，句骊侵扰右北平、渔阳、上谷、太原，
辽东太守祭肜以恩信招抚，于是又归顺汉朝。
另一方面，光武帝废除了控制沃沮的乐浪东部都尉，
封其渠帅为沃沮侯，后沃沮臣属句骊。
光武帝初年，乌桓与匈奴联合骚扰边境，代郡以东尤被其害。
建武二十一年（45年），光武帝派遣伏波将军马援将三千骑出五阮关攻击乌桓，
未能成功。建武二十二年（46年），匈奴内乱，乌桓趁机击破匈奴，
光武帝就向乌桓赠送布帛。建武二十五年（49年），
辽西乌桓大人郝旦等九百二十二人归顺东汉，光武帝乃命大会劳飨，赐以珍宝。
乌桓或愿留宿卫，封其渠帅81人为侯王君长，都居于塞内，负责招抚乌桓部落，
并为东汉侦察情报，协助攻击匈奴、鲜卑。
后光武帝依据司徒掾班彪的建议，恢复设置护乌桓校尉。
另一方面，鲜卑也在光武帝初年与匈奴、乌桓骚扰北部边境。
建武二十一年（45年），鲜卑与匈奴入侵辽东，被祭肜击破，
全军覆没，由此畏惧东汉。建武二十五年（49年），鲜卑开始遣使朝贡东汉，
后鲜卑都护偏何协助汉朝击溃北匈奴，得到赏赐。
建武三十年（54年），鲜卑大人于仇贲、满头等率种人来到洛阳朝贺，
正式归顺汉朝。光武帝封于仇贲为王，满头为侯。
早在汉朝时期，日本列岛已经有国家向中国奉贡朝贺了。
在中国古代史籍中，最早对日本作出具体记载的是《三国志·魏书》的《倭人传》。
该传认为在中国汉朝时，倭国已开始遣使交通，“汉时有朝见者”。
刘秀还是中国历史上最早接见日本使者的帝王。
建武中元二年（57年），刘秀接见倭国使者，使者表示愿为汉臣藩。
求汉皇赐名，汉以其人矮，遂赐“倭国”。并向倭人“赐以印绶”之事。
使者又求汉皇赐封，刘秀又赐其为“倭奴王”。
当时，日本想借着臣属于汉王朝树立自己权位和王位。
因此举国大喜。1784年在日本九州地区福冈县的志贺岛上，
一个名叫甚兵卫的农民发现了一件古物——一枚中国汉朝时期的金印。
上面刻有“汉委奴国王”三行五个字的金印，
便是中国《后汉书》里记载的刘秀所赐印章。
该金印被认为是刘秀授予当时日本倭奴国主作为藩属国的认证。
而刘秀之所以赐给委奴国王蛇钮金印，以诸侯王的规格相待，
说明汉朝对于委奴国遣使的高度重视，广言之，
也就是对于与日本列岛交往的重视。
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