为了取得在即将建立的南明朝廷首席大学士职位，他抓住史可法为拥立桂王而列举福王七不可立的来信作为把柄，又针对南京等地东林党人拥潞之声甚嚣尘上，带领兵马护送朱由崧直抵浦口，并且在立福已成定局的情况下发出表文声称：
“闻南中有臣尚持异议，臣谨勒兵五万，驻扎江干，以备非常，志危险也。”
南京的史可法等人手中无兵，拥立的桂王又远在广西，只好屈从了马士英。
就任监国之后，朱由崧依照廷臣会推，任命原南京兵部尚书史可法为东阁大学士兼礼部尚书，入阁办事；马士英加东阁大学士、兵部尚书、右副都御史衔，仍任凤阳总督。
马，史二人自动卷入了权利斗争的漩涡，由于监国朱由崧不愿管事，任由拥立他的马士英操持。
史可法觉得自己指斥福王的把柄落在马士英手里，现在马士英既以“定策”首功备受朱由崧青睐，被召入阁辅政，自己又不受朱由崧待见。
他以江北不能没有重臣督师为由，“自请督师淮扬”，主动离开权利斗争中心。
当时江北有四镇，弘光朝廷决定封高杰为兴平伯，镇守徐州、泗州地区；刘良佐封广昌伯，镇守凤阳、寿州地区；刘泽清封东平伯，镇守淮安、扬州地区；靖南伯黄得功加封侯爵，镇守滁州、和州一带。
再加宁南伯左良玉，方国安，郑芝龙等其他各军，当时明朝纸面上还有不少军队。
当时北方有大顺和大清两股势力，采用何种策略成为了弘光朝廷的第一要务。
但是在弘光立国的一年时间里，特别是在其前期，朝廷上下几乎全都沉浸在借用满洲贵族兵力扫灭“流寇”的美梦中，可以说“联虏平寇”是弘光朝廷的基本国策。
史可法也是出此策略的阁部，他们还对北方的吴三桂加官进爵，对农民军方面则是势不两立。
史可法骨子里就对流寇有着阶级对立的偏见，从后来江北四镇的高杰之死可以看出来。
高杰北上出征准备进攻大顺，结果不知情的情况下，意外被已经投降清的许定国诱杀。
他手下的三万将士群龙无首，高杰的夫人请史可法收高杰的儿子为义子，继续统领大军。可惜史可法觉得他们是流寇出生，心中有洁癖的他不想沾染污点，坚决不同意。
后来清军南下时，高杰手下的军队都投降清军了，史可法也战死扬州，后人将他的衣冠，葬在扬州的梅花岭。
清军在扬州屠城十日，随后南下，从瓜州渡过长江，进入南京，弘光朝廷灭亡。
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